O mecanismo fisiopatológico da doença é causado pela anormalidade no transporte do íon cloro nas células epiteliais através da CFTR (Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) e, com isso, ocorre uma menor reabsorção do íon sódio para a manutenção do equilíbrio cloro/sódio.

Nas vias respiratórias, a hidratação no interior dos canais exócrinos diminui, tornando as secreções pulmonares mais viscosas, aderentes e ionicamente diferentes.

A alteração no clearance mucociliar facilita a colonização persistente por bactérias e infecções frequentes no sistema respiratório.

A obstrução das vias aéreas distais de pequeno calibre e a presença de inflamação crônica são responsáveis pelo surgimento de bronquiectasias.