O diagnóstico da manifestação bucal é feito por meio de biopsia, que mostrará um tecido granulomatoso, edema, hiperemia, proliferação fibroblástica e capilar, focos de histiócitos, macrófagos, células gigantes e infiltrado linfocitário.

A infecção costuma ser adquirida em regiões geográficas específicas com clima semi árido e seco, associada à movimentação de solo contaminado, sendo a movimentação de terrenos de cavernas onde habitam morcegos ou de galinheiros locais propícios para a contaminação.

Na cavidade bucal pode causar ulcerações infiltrativas com bordas em rolete, superfície irregular, dolorida e que pode ser confundido, com outras afecções, inclusive com o carcinoma epidermoide. É acompanhada por hipersialia e linfadenopatia cervical e a sintomatologia sistêmica demonstra febre, mal-estar e perda de peso.

A contaminação pode ocorrer entre humanos, mas o sexo masculino é mais sensível, pois o estrogênio nas mulheres tem um efeito inibitório na transição do Cryptococcus neoformans da forma miceliana para a leveduriforme.

O fungo é neurotrópico e, por isto, a primeira manifestação clínica pode ser a meningite e outras alterações devido à infecção no sistema nervoso central.