Leia as informações a seguir para responder às questões 38 e 39.

A miristoilação é uma estratégia química que permite a modificação da estrutura do dolutegravir para sintetizar um pró-fármaco insolúvel em água, o miristoil-dolutegravir, conforme demonstrado na equação a seguir. A atividade antirretroviral do dolutegravir, fármaco base, não foi alterada após a modificação, de acordo com estudo publicado por Sillman e colaboradores (2018).

Fonte: Adaptado de Sillman e colaboradores, Nature Communications, v. 9, n. 443, 2018

Legenda: DTG: dolutegravir, MDTG: miristoil-dolutegravir, DIEA: N, N - diisopropiletilamina, DMF: dimetilformamida

O miristoil-dolutegravir, que é 8,7 vezes menos solúvel em água do que o fármaco base, é rapidamente bioconvertido ao dolutegravir na presença de estearases contidas nos fluidos biológicos.

No referido estudo, o fármaco e o pró-fármaco foram encapsulados em nanossistemas preparados com poloxamer (P407), originando nanocristais contendo dolutegravir assim como nanocristais contendo miristoildolutegravir. As nanoformulações foram administradas pela via intramuscular em roedores para avaliar parâmetros farmacocinéticos durante oito semanas. Observou-se que o sistema é rapidamente internalizado em macrófagos por endocitose após a administração in vivo, residindo por longos períodos nessas células, que funcionam como reservatório para replicação do HIV-1. O fármaco é liberado lentamente a partir dos nanossistemas. O pró-fármaco foi detectado no sangue durante os três primeiros dias de estudo. Além disso, 28 dias após a administração, o nível de dolutegravir em linfonodos, fígado, pulmões, rins e baço foi significativamente maior nos animais tratados com nanocristais contendo miristoil-dolutegravir em comparação com aqueles que receberam nanocristais contendo dolutegravir.