A progressão temporal dos sinais e sintomas oferece indicadores importantes para o diagnóstico e o prognóstico da síndrome. Os sinais sistêmicos costumam anteceder a alteração no estado mental e outros sinais neurológicos. O surgimento dos sintomas varia de horas a dias após o início do fármaco. Alguns casos se desenvolvem em 24 horas após o início do fármaco, a maior parte, em duas semanas, e praticamente todos os casos em 30 dias.

Um episódio anterior associado a antipsicóticos é descrito em cerca de 30% dos casos, sugerindo vulnerabilidade subjacente em alguns pacientes. Achados genéticos baseados em polimorfismos dos receptores de neurotransmissores foram replicados de forma consistente.

Evidências de estudos de bases de dados sugerem taxas de incidência para síndrome neuroléptica maligna de 1 a 2% entre pessoas tratadas com antipsicóticos.

A síndrome neuroléptica maligna é um risco potencial, em qualquer indivíduo, após administração de antipsicóticos. Não é específica de nenhum diagnóstico neuropsiquiátrico, podendo ocorrer em indivíduos sem um transtorno mental diagnosticável que receberam antagonistas dopaminérgicos. Fatores clínicos, sistêmicos e metabólicos associados a risco aumentado de síndrome neuroléptica maligna incluem agitação, exaustão, desidratação e deficiência de ferro.

O desaparecimento total dos sintomas não costuma ser obtido na maioria dos casos de síndrome neuroléptica maligna. Foram relatadas taxas de fatalidade de 50 a 60% quando o problema não é reconhecido. Embora muitos indivíduos não tenham recorrência da síndrome, quando novamente ingerem medicamento antipsicótico, alguns a experimentam logo que os antipsicóticos voltam a ser usados após um episódio.