A teoria mais aceita atualmente para a etiopatogenia da depressão maior é a de que o episódio depressivo resultaria de uma complexa interação entre fatores biológicos, psicológicos, ambientais e genéticos.

Entre os fatores de risco ambientais para a ocorrência de depressão maior, destacam-se: uso de substâncias psicoativas (como álcool, por exemplo), privação de sono e eventos adversos precoces (perda parental, baixo suporte social, percepção de falta de carinho dos pais e abuso físico ou sexual).

Como o transtorno depressivo maior apresenta uma alta taxa de recorrência, sempre se deve fazer uso de tratamento farmacológico, associado, ou não, à psicoterapia.

A depressão com características atípicas apresenta resposta melhor aos inibidores seletivos da receptação de serotonina do que aos antidepressivos tricíclicos.