Ocorre quando a mãe e o pai possuem grupos sanguíneos diferentes do feto.

Ocorre com maior frequência quando a mãe possui Rh-D positivo e o feto Rh-D negativo.

Anticorpos relacionados ao sistema ABO são a causa mais frequente de DHRN, mas a doença costuma ser leve.

Quando, durante o exame pré-natal, é detectado o tipo sanguíneo Rh-D positivo na gestante, ela deve ser monitorada quanto à sensibilização e presença de anticorpos irregulares durante toda a gestação, a fim de evitar a DHRN.

Para evitar sensibilização, sempre que for detectado Rh-D negativo no feto, ele deverá receber soro anti-D nas primeiras 72 h após o parto.