A leptospirose ocorre em áreas urbanas e rurais, principalmente em regiões tropicais e subtropicais. No Brasil, ocorre durante todos os meses do ano em todas as regiões do país, predominantemente nos meses com elevados índices pluviométricos.

Os animais infectados podem eliminar a leptospira pela urina durante meses, anos ou por toda a vida, segundo a espécie animal e o sorovar envolvido.

Dentre os vários fatores que interferem na evolução do processo infeccioso, os mais importantes são: a carga bacteriana, o sorovar da leptospira e a resistência imunológica individual. Alguns sorovares tendem a causar frequentemente formas leves da doença, enquanto outros causam formas mais graves.

Os principais reservatórios são os roedores sinantrópicos comensais das espécies Rattusnorvegicus (ratazana ou rato de esgoto), Rattusrattus (rato de telhado ou rato preto), sendo o Mus musculus (camundongo) de menor relevância epidemiológica na transmissão da doença ao homem.

A leptospirose é uma antropozoonose que tem como hospedeiros terminais os animais sinantrópicos, domésticos e silvestres. Os seres humanos são apenas hospedeiros primários na cadeia de transmissão.