Ocorre ativação do eixo Hipotálamo-HipófiseAdrenal (HHA), levando a alterações neurodegenerativas em áreas como hipocampo, córtex pré-frontal e amígdalas, com ativação da micróglia e síntese de citocinas pró-inflamatórias

Há estimulação da imunidade inata e síntese aumentada de fatores neurotróficos, levando a uma desregulação serotoninérgica no sistema límbico

O estresse provoca aumento endógeno do cortisol, levando a um feedback negativo no eixo HHA, causando cronicamente uma tendência a um quadro de insuficiência adrenal, responsável pelas manifestações de humor, como tristeza, anedonia e hipobulia

Ocorre aumento da síntese de citocinas antiinflamatórias, como IL-10 e TGF-beta, responsáveis pela redução da liberação de serotonina em diversas porções do SNC, promovendo os sintomas típicos da depressão melancólica

Há um estado de predomínio de imunossupressão, com queda da atividade nas células NK, dos linfócitos T e aumento da síntese de citocinas anti-inflamatórias, como IL12, IL-4 e TGF-beta