A maioria dos anti-histamínicos de primeira geração aumenta a produção de melatonina e a recaptação de dopamina.

A maioria dos anti-histamínicos de segunda geração são moléculas ionizadas, apresentando dificuldade em atravessar a barreira hematoencefálica em comparação com fármacos de primeira geração, como a difenidramina, que pode ser usada como sonífero.

A sonolência provocada pelos anti-histamínicos de primeira geração não está relacionada à seletividade desses fármacos pelos receptores H1, apenas com a ação dessa substância no sistema nevoso central.

Anti-histamínicos de segunda geração apresentam maior seletividade pelos receptores H1 periféricos, o que diminui consideravelmente o efeito sedativo. Porém, esses fármacos ainda atravessam com facilidade a barreira hematoencefálica, o que explica o fato de algumas dessas substâncias provocarem um pouco de sono.

Loratadina e fexofenadina são exemplos de fármacos anti-histamínicos de primeira geração.