O mecanismo do comprometimento pleural metastático mais frequente é a disseminação vascular das células tumorais de órgãos distantes para o pulmão e para a pleura visceral, com implantes secundários na pleura parietal

A pleura visceral costuma estar envolvida em 87% dos casos de metástases, enquanto que isto ocorre com a pleura parietal em apenas 47% dos casos avaliados por necropsia

O aumento da permeabilidade capilar por resposta inflamatória e a interferência com a integridade da drenagem linfática por comprometimento mediastinal não contribui para o acúmulo anormal de líquido no espaço pleural

Outros mecanismos possíveis são a invasão direta da parede torácica (em câncer de origem pulmonar primária, de parede torácica e carcinoma de mama), a disseminação hematogênica diretamente para a pleura parietal e o envolvimento linfático