A clozapina é superior, em eficácia, aos outros antipsicóticos de segunda geração, que, por sua vez, são superiores, em eficácia, aos antipsicóticos de primeira geração.

Quando não há resposta (ao menos 30% de redução nos sintomas) em duas semanas após o início de um antipsicótico de primeira geração, está indicada a troca para um antipsicótico de segunda geração.

A acatisia é um efeito adverso extrapiramidal dos antipsicóticos e tem como primeira opção para o manejo agudo, o uso de biperideno. Para o manejo de longo prazo, está mais indicado tentar uma dose menor do antipsicótico ou troca do antipsicótico por outro mais bem tolerado pelo paciente.

Devido aos riscos associados à clozapina, esta medicação deve ser reservada aos casos refratários, ou seja, pacientes que não responderam a três tentativas de tratamentos com antipsicóticos diferentes usados em monoterapia por tempo adequado e, ao menos, uma tentativa de tratamento usando combinação de antipsicóticos.

Nos casos de resposta insuficiente à clozapina, existe indicação de se associarem outros fármacos ao esquema terapêutico. Entre os fármacos com evidência de benefício clínico quando usados em combinação com a clozapina estão: outros antipsicóticos, estabilizadores de humor, antidepressivos e agentes glutamatérgicos como memantina e amantadina.