A entrevista psiquiátrica é a melhor ferramenta de que se dispõe para o diagnóstico de TDM, uma vez que não existem até hoje exames laboratoriais disponíveis para avaliação desses pacientes.

O uso de substâncias lícitas ou ilícitas (inclusive medicamentos) pode desencadear sintomas semelhantes aos de um episódio depressivo, sendo o quadro, na maioria das vezes, resolvido dentro de até 30 dias após descontinuação do uso.

O principal diagnóstico diferencial psiquiátrico é a depressão bipolar.

A presença de ansiedade em pacientes com TDM não prevê maior morbidade, nem aumento da tendência suicida.

A associação entre doenças clínicas e depressão é comum e ocorre principalmente em portadores de doenças crônicas, como diabetes melito, doença cardiovascular, disfunção tireoidiana e distúrbios neurológicos.