A memantina é um antagonista não competitivo dos receptores NMDA, reduz a excitotoxicidade glutamatérgica e é indicada principalmente nas fases moderada a grave, podendo ser associada a inibidores de acetilcolinesterase.

Os inibidores de acetilcolinesterase devem ser evitados nas fases moderada e grave da doença, pois não apresentam benefício clínico significativo após a perda neuronal colinérgica avançada.

A interrupção abrupta dos inibidores de acetilcolinesterase é segura, já que sua suspensão não leva a piora cognitiva ou funcional a curto prazo.

A rivastigmina apresenta menor risco de efeitos gastrointestinais em relação aos demais inibidores colinesterásicos, razão pela qual é preferida como primeira linha em idosos frágeis.

A associação entre memantina e inibidores de acetilcolinesterase é contraindicada, pois ambos atuam na mesma via e aumentam o risco de bloqueio glutamatérgico excessivo.