É considerado uma resposta de hipersensibilidade tardia à ampla gama de estímulos antigênicos, como vírus, bactérias e agentes químicos. Os neutrófilos são frequentes nas lesões precoces

Trata-se de paniculite lobular, mas não significa que as alterações histopatológicas estão restritas aos lóbulos subcutâneos

O eritema nodoso é um importante sinal cutâneo de doença sistêmica, porém a minoria (menos de um quarto) dos pacientes não mostra associação de doença subjacente, mesmo quando acompanhados por 1 ano

As lesões de eritema nodoso usualmente duram alguns dias a semanas, seguindo com involução lenta. Recorrências são incomuns particularmente nos casos idiopáticos