É causada pela substituição de adenina por timina (GAG-> GTG), codificando valina ao invés de ácido glutâmico, na posição 6 da cadeia da β-globina, com produção de hemoglobina S (HbS).

Sob desoxigenação, devido à presença da valina na posição 6, estabelecem-se contatos intermoleculares que seriam impossíveis na hemoglobina normal. Estes contatos dão origem a um pequeno agregado de hemoglobina polimerizada.

A substituição de timina por adenina (TIM->ADN), codificando glutamato ao invés de valina na posição 6 da cadeia da α-globina, com produção de hemoglobina S (HbS).

A falcização dos eritrócitos ocorre pela polimerização reversível da HbS dentro da célula, sob condições de desoxigenação. Sob completa desoxigenação formam-se células em forma de foice, clássicas da anemia falciforme.