O teste mais comum é VDRL (teste treponêmico), o qual detecta os anticorpos treponêmicos chamados de anticardiolipínicos, reaginícos ou lipoídicos.

A sífilis primária é caracterizada pela lesão erosada ou ulcerada, geralmente única, pouco dolorosa, com base endurecida, fundo liso, brilhante e pouca secreção serosa. O tratamento indicado é Penicilina G. Benzatina 2.400.000 UI, via intramuscular, em dose única (1,2 milhão UI, em cada glúteo). Dose total 2.400.000 UI, para casos sem história de alergia ao medicamento.

Outro teste que pode ser realizado para detecção da sífilis é o chamado não troponêmico, o qual detecta os anticorpos não tronponêmico pode ser: qualitativo ou quantitativo.

A interpretação do resultado do teste é fundamental, considera-se cicatriz sorológica ou baixo títulos, os casos cujo o nome sugere, ocorre baixa contagem de antígenos, podendo ser facilmente descartada a reação falsamente positiva no caso de sífilis primária.

A reação de Jarisch-Herxheimer é um evento que pode ocorrer durante as 24 horas após a primeira dose de penicilina, reação de hipersensibilidade à droga, onde pode levar ao parto prematuro, sendo indicado para os casos de hipersensibilidade o uso de ampicilina.