O Clostridium difficile é a segunda bactéria mais comumente associada a esse tipo de colite.

Clindamicina é tratamento antibiótico de escolha em pacientes com contraindicação ao uso de vancomicina.

Os esporos do Clostridium difficile são transmitidos por mãos contaminadas, equipamentos não desinfectados e por aerossóis.

Metronidazol, cefalosporinas de terceira geração e quinolonas são antibióticos de primeira linha no tratamento deste tipo de colite. A vancomicina deve ser reservada para casos graves ou falha terapêutica.

Pacientes portadores de infecção por Clostridium difficile devem ser colocados em isolamento de contato, com banheiro individual, e a equipe deve utilizar luvas e aventais para manipular o paciente e equipamentos utilizados por ele tais como cama, termômetro e esfigmomanômetro.