As primeiras manifestações da doença são repentinas: febre alta, calafrios, cansaço, dor de cabeça, dor muscular, náuseas e vômitos por cerca de três dias. A forma mais grave da doença é rara e costuma aparecer após um breve período de bem-estar (até dois dias), quando podem ocorrer insuficiências hepática e renal, icterícia (olhos e pele amarelados), manifestações hemorrágicas e cansaço intenso.

Sua manifestação é diferente em cada tipo de transmissão, pois o vírus e a evolução clínica são diferentes. A única coisa em comum é o transmissor. Tanto no ciclo urbano, quanto no ciclo silvestre o transmissor é o Aedes aegypti.

Além do homem, a infecção pelo vírus também pode acometer outros vertebrados. Os macacos podem desenvolver a febre amarela silvestre de forma inaparente, mas não têm a quantidade de vírus suficiente para infectar mosquitos. Uma pessoa transmite a doença diretamente para outra.

A infecção no meio silvestre acontece quando uma pessoa, que nunca tenha contraído a febre amarela e mesmo tendo tomado a vacina contra ela, circula em áreas florestais e é picada por um mosquito infectado. Ao contrair a doença, a pessoa pode se tornar fonte de infecção para o Aedes aegypti no meio urbano.