O corpo estriado, o tálamo, o córtex pré-frontal, o córtex temporal, a amígdala, o hipocampo e o cerebelo são estruturas cerebrais implicadas na neurobiologia do transtorno afetivo bipolar.

Uma das hipóteses sobre o efeito terapêutico do lítio é a de que ele ocorre devido à depleção de inositol intracelular, ao inibir a enzima IMPase e a síntese de inositol a partir da glicose-6- fostato.

Indícios de que um episódio depressivo seria uma depressão bipolar incluem a presença de retardo psicomotor, sintomas atípicos, sintomas psicóticos, idade de início mais precoce, episódios mais frequentes, com início abrupto e história familiar positiva para transtorno bipolar.

A hipótese monoaminérgica é a principal explicação da causa do transtorno bipolar, correlacionando baixa atividade serotoninérgica no córtex pré-frontal, hipocampo na fase depressiva e hiperatividade dopaminérgica na mania.