Após a ligação entre o vírus e a célula, ocorre a ativação da proteína gp41 e a fusão entre o envoltório viral e a membrana celular, permitindo a penetração do vírus.

No citoplasma celular, ocorre o afrouxamento do capsídeo viral e início da síntese do cDNA pela enzima transcriptase reversa.

À medida em que a infecção progride, outras células são infectadas como, por exemplo, os linfócitos T que apresentam receptores CD4 e correceptores CXCR4.

A ligação desestabiliza a gp120 e expõe sua alça V3, que interage com um correceptor denominado CCR5.

Dentro do núcleo, a integrase insere o DNA viral no DNA da célula hospedeira. O DNA viral inserido é denominado DNA proviral.