O estresse psicossocial pode ter papel relevante na causa inicial do transtorno do humor, porém, mesmo resolvido o episódio inicial, uma modificação duradoura na biologia do cérebro coloca o paciente em risco elevado para episódios subsequentes. Nesse caso, o transtorno depressivo maior tende a ser crônico e o paciente costuma ter recaídas.