O VDRL (do inglês Venereal Disease Research Laboratory) baseia-se no uso de uma suspensão antigênica composta por cardiolipina, colesterol e lecitina purificada e não requer a inativação da amostra.

Testes não treponêmicos apresentam mais resultados falso-negativos que os testes treponêmicos.

O VDRL é o único teste não treponêmico que não pode ser utilizado em amostra de líquido cefalorraquidiano.

Todas as técnicas de microscopia utilizando materiais corados para a detecção do T. pallidum, como o método Fontana-Tribondeau, apresentam sensibilidades inferiores à microscopia de campo escuro.

Nos testes não treponêmicos, especialmente na sífilis secundária, quando há baixa produção de anticorpos, podem ocorrer resultados falso-negativos em decorrência do fenômeno de prozona.