É uma síndrome depressiva causada ou fortemente associada a uma doença ou um quadro clínico somático, seja ele primariamente cerebral ou sistêmico.

No caso de acidentes vasculares cerebrais (AVCs), ocorre depressão após o episódio agudo, sendo que, de modo geral, AVCs no hemisfério esquerdo e mais próximos do polo frontal desencadeiam mais frequentemente depressões secundárias.

Esse tipo de depressão é de natureza mais neurobiológica, mais independente de fatores psicológicos.

Ocorrem com significativa frequência em casos de hipo e hipertiroidismo, hipo ou hiperparatireoidismo, lúpus eritematoso, doença de Parkinson.