A soroprevalência em trabalhadores da saúde parece ser similar à da população geral. A soroconversão dos trabalhadores que se acidentam com material contaminado ocorre em 1,2 a 10% dos trabalhadores acidentados. Estima-se que 2% dos casos devem-se à exposição ocupacional.

A fonte de infecção é o próprio homem (raramente os macacos) e a transmissão é direta, por mãos sujas (circuito fecal-oral) ou por água (hepatite dos trabalhadores por águas usadas) ou por alimentos contaminados. Vários surtos têm sido descritos em creches, escolas, enfermarias e unidades de pediatria e neonatologia, com taxas de transmissão que giram em torno de 20% em trabalhadores suscetíveis.

O vírus é encontrado em todas as secreções e excreções do corpo, mas, aparentemente, apenas o sangue, o esperma e a saliva são capazes de transmiti-lo. A infecção é adquirida, em geral, por ocasião de transfusões, de injeções percutâneas com derivados de sangue ou uso de agulhas e seringas contaminadas ou, ainda, por relações sexuais, homosexuais masculinas ou heterosexuais. Nos trabalhadores da saúde, a soroprevalência é de 2 a 4 vezes maior e a incidência anual é de 5 a 10 vezes maior do que na população em geral.

É endêmica na Amazônia Ocidental, onde, em associação com o vírus da hepatite B, é o agente etiológico da chamada febre negra de Lábrea, de evolução fulminante.