Quando a corrente elétrica é aplicada por meio da pele, o estímulo atua sobre os mecanoreceptores periféricos, sendo conduzidos pelas fibras A beta, de diâmetro largo até um conjunto de interneurônios que atuam na inibição da retransmissão, na medula, dos estímulos dolorosos conduzidos pelas fibras A delta e Tipo C, ambas de diâmetros estreitos, fechando então a comporta da dor. Este mecanismo ocorre na TENS de baixa frequência.

A TENS, principalmente em baixas frequências, produz um efeito analgésico em parte pela ativação dos opioides endógenos. A ativação de receptores opioides no corno ventromedial da medula envia um aumento inibitório ao corno dorsal da medula, diminuindo a ativação dos neurônios do corno dorsal.

Estudos demonstram que em humanos, a TENS de alta frequência (100Hz) obteve melhor resposta para liberação de serotonina (5-HT) em relação à corrente de baixa frequência (4Hz).

A TENS de baixa e alta frequência induz analgesia, principalmente por liberação de opioides endógenos. Essas duas modalidades de corrente ativam receptores opioides no corno ventromedial.

A liberação de serotonina em humanos pela corrente TENS de alta frequência, demonstra a grande relevância da sua utilização nos pacientes, principalmente nas patologias que cursam com diminuição de 5-HT tais como: Fibromialgia, Depressão, Doença de Alzheimer.