A modificação molecular é a técnica menos empregada na descoberta de novos fármacos. É considerado um desenvolvimento natural da química orgânica. Este método envolve a utilização de uma substância química, bem definida e com ação biológica caracterizada, como protótipo para criação de análogos, homólogos ou congêneres estruturais do fármaco protótipo. Ao realizar essas modificações na molécula inicial pode-se descobrir o grupamento farmacofórico, isto é, o grupo funcional químico presente na molécula responsável pelo efeito farmacológico.

As simplificações moleculares geralmente partem de um principio ativo sintético como protótipo. São feitas reações químicas para simplificar a molécula, mantendo apenas as estruturas essenciais para propagação do efeito farmacológico. A lidocaína por exemplo é resultado de simplificação molecular da cocaína. Apesar da cocaína ser conhecida como droga recreativa, ela também possui efeito anestésico.

A duplicação molecular consiste na adição da mesma molécula através de ligação covalente. Caso associe-se três moléculas idênticas passa a ser uma triplicação molecular, se for de quatro moléculas, tetraplicação molecular e assim sucessivamente. O fármaco fenticloro é classificado como antisséptico e é utilizado como germicida, fungicida, algicida e conservante de madeira. Sua estrutura é baseada na duplicação da molécula p-clorofenol mediante a ligação covalente através de um átomo de enxofre.

O isosterismo é uma técnica que utiliza a substituição de um átomo ou grupo de átomos por átomos ou grupo de átomos diferentes. As diferenças entre os átomos ou grupos de átomos pode ser devido às questões eletrônicas e/ou estereoquímica (volume molecular, número de átomos, disposição eletrônica). Com o desenvolvimento dessa técnica chegou-se ao conceito de bioisosterismo, que consiste na mesma substituição de átomos ou grupo de átomos por substituintes diferentes que apresentam atividade biológica semelhante. Essas substituições têm como objetivo a produção de moléculas metabolicamente mais estáveis ou agonistas.