Entre as doenças que compõem o diagnóstico diferencial da esclerose lateral amiotrófica, incluem-se a demência fronto-temporal autossômica dominante, a doença paraneoplásica, a deficiência da hexosaminidase-A do adulto, as ataxias espinocerebelares tipo 2 e 3 (doença de Machado-Joseph) e a esclerose múltipla.