A forma mucosa apresenta diagnóstico diferencial, com paracoccidioidomicose, histoplasmose, linfoma, carcinoma epidermoide e perfuração traumática do septo nasal (uso de drogas).

O diagnóstico de leishmaniose é confirmado com métodos parasitológicos que apresentam elevada positividade, como o esfregaço e a cultura.

A reação intradérmica de Montenegro é um método eficaz de controle pós-tratamento, pois tende a negativar após a cura.

A forma disseminada da leishmaniose tegumentar americana é rara, caracterizando-se pelo número elevado de lesões cutâneas e ausência de envolvimento mucoso.

A forma difusa da leishmaniose é causada pela Leishmania. braziliensis e é rica em parasitos e macrófagos vacuolizados.