Os lyssavírus do filogrupo 1 são patogênicos somente pelas vias intramuscular, enquanto os pertencentes ao Ffilogrupo 3 são patogênicos pelas vias intracerebral e intramuscular, em razão da substituição de um aminoácido essencial para virulência, ácido glutâmico da posição 3.

A glicoproteína O é a principal responsável pela histopatogenicidade, pois faz ligação específica a receptores celulares, e são considerados candidatos os receptores de acetilcolina localizados nas junções musculares.

Os vírus da raiva não possuem envelope e são extremamente resistentes aos agentes químicos (éter, clorofórmio, sais minerais, ácidos e álcalis forte), sabões e detergentes; aos agentes físicos (calor, luz ultravioleta); e às condições ambientais, como dessecação, luminosidade e temperatura excessiva.

A replicação viral envolve três passos: penetração, transcrição e tradução. A fusão do envelope viral à membrana citoplasmática do hospedeiro (penetração) inicia o processo de infecção. A interação ocorre por meio da cadeia O aos receptores celulares específicos e possibilita a penetração viral.

No SNC, a replicação viral ocorre nos neurônios, e a disseminação viral de neurônio a neurônio se dá pelas sinapses. A dinâmica e o efeito da infecção são influenciados pela amostra viral, uma vez que amostras de origem canina são específicas para neurônios, enquanto amostras de morcegos também infectam astrócitos.