A azatioprina ou a ciclosporina são drogas utilizadas no tratamento do quadro agudo grave, poupando o uso de corticosteroides e evitando complicações como a perfuração e o megacólon tóxico.

A taxa de falha do tratamento clínico em pacientes hospitalizados com o quadro grave aproxima-se de 80% sendo a cirurgia indicada na maioria dos pacientes.

O repouso intestinal e a nutrição parenteral total têm grande benefício como terapia primária da retocolite aguda grave.

Opioides e anticolinérgicos são as drogas de escolha para o controle álgico da doença.

A base do tratamento da retocolite grave são os corticosteroides em doses equivalentes a 300 mg de hidrocortisona e 48 mg de metilprednisolona.