A HCV é transmitida de forma menos eficiente por exposição de mucosas ou contato com fluidos corporais. A transmissão sexual ocorre principalmente em pessoas com múltiplas parcerias e com práticas sexuais desprotegidas. A coexistência de alguma doença sexualmente transmissível (DST), incluindo o HIV, constitui relevante facilitador para a transmissão.

A transmissão vertical da HCV é mais frequente quando comparada à da hepatite B e ocorre em cerca de 15% dos bebês nascidos de mães portadoras da HCV com carga viral elevada. O risco de transmissão é aproximadamente quatro vezes maior em crianças nascidas de mulheres coinfectadas com HCV e HIV.

Constituem-se populações de risco à HCV: pessoas que receberam transfusão de sangue e/ou hemoderivados antes de 1993; usuários de drogas injetáveis, inaladas ou pipadas, que compartilham equipamentos contaminados, como agulhas, seringas, canudos e cachimbos; pessoas que compartilham equipamentos não esterilizados ao frequentar pedicures, manicures e podólogos; pessoas submetidas a procedimentos para colocação de piercing e confecção de tatuagens; pacientes que realizam procedimentos cirúrgicos, odontológicos, de hemodiálise e de acupuntura sem as adequadas normas de biossegurança.

Apesar de ser considerado o principal marcador, o anti-HCV presente não define isoladamente a presença de infecção ativa e deve ser interpretado como contato prévio com o HCV.