As alterações no sistema musculoesquelético, que podem ocorrer na esclerose sistêmica, são semelhantes às da artrite reumatoide, apresentando em ambas, quase na totalidade dos casos, destruição das articulações.

A pele é o órgão mais acometido, mas o trato intestinal, os rins e os pulmões também são comprometidos. Os músculos e o coração são poupados.

O trato alimentar é pouco acometido, em apenas 5% dos casos. A atrofia progressiva e a substituição fibrosa podem ocorrer em qualquer porção do trato, entretanto o estômago apresenta as alterações mais graves.

Na pele, pode haver calcificações focais e difusas, exceto nos pacientes que apresentam a síndrome de CREST.

Na pele, histologicamente, há edema e infiltrados perivasculares contendo células T CD4+, juntamente com inchaço e degeneração de fibras colágenas, que se tornam eosinofílicas.