Os sistemas de liberação transdérmica de fármacos não podem ser utilizados como um sistema de liberação controlada de fármacos.

Apesar de ter que atravessar a pele para exercer sua ação, os sistemas transdérmicos sofrem o efeito de primeira passagem hepática.

A via transdérmica não pode ser utilizada para fármacos com baixo índice terapêutico.

Em caso de intoxicação, os adesivos transdérmicos podem ser prontamente removidos caindo os níveis sanguíneos imediatamente a zero logo após a sua remoção.

A administração de fármacos pela pele elimina variáveis que influenciam a absorção gástrica, como as mudanças de pH ao longo do trato gastrointestinal, alimentos e ingestão de luidos, tempo de esvaziamento gástrico, mobilidade intestinal e tempo transiente, bem como a presença de enzimas humanas e de bactérias.