No caso de depressão leve, especialmente primeiro episódio com estressor psicossocial evidente, pode-se iniciar com psicoterapias breves, como terapia interpessoal, terapia cognitivocomportamental ou psicodinâmica breve, associadas a antidepressivos sedativos em baixa dose, se insônia, como trazodona 50 mg.

No tratamento da depressão grave com sintomas psicóticos, deve-se associar antipsicótico ao antidepressivo, sendo que o primeiro deve ser retirado na fase de manutenção.

Não há evidências claras de que algum antidepressivo tenha eficácia superior aos demais no tratamento da depressão grave.

Lítio, T3 e antipsicóticos atípicos podem ser usados como potencializadores de antidepressivo no caso de ausência de resposta ou intolerância.

Na fase de continuação do tratamento, recomenda-se o uso das mesmas doses que se mostraram efetivas; a redução aumenta o risco de recaída.