A eficácia dos antipsicóticos atípicos pode comprometer a indução de efeitos adversos relacionados à função dopaminérgica. Na maioria dos casos, o seu uso acaba aumentando os sintomas negativos, como anedonia e apatia.

Demonstram um efeito superior aos antipsicóticos típicos na redução de sintomas negativos, mediado por sua ação sobre os sistemas dopaminérgico, serotoninérgico e possivelmente glutamatérgico, mas com variação individual significativa.

Frequentemente utilizados para tratar sintomas depressivos concomitantes, os antipsicóticos atípicos demonstram um efeito consistente sobre a comorbidade de sintomas depressivos na esquizofrenia.

Os antipsicóticos atípicos não apresentam eficácia substancial sobre os sintomas negativos, devido à predominância de seus efeitos antipsicóticos primários no sistema dopaminérgico mesolímbico.

Os efeitos dos antipsicóticos atípicos sobre os sintomas negativos são temporários e não se sustentam ao longo do tempo, possivelmente devido à adaptação do sistema de recompensa e à resistência ao tratamento prolongado.