No diagnóstico diferencial entre transtorno depressivo maior e transtorno bipolar, a presença atual ou pregressa de episódios de mania ou hipomania é o principal critério distintivo, mesmo que o episódio atual seja depressivo.

O transtorno depressivo persistente (distimia) caracteriza-se por humor deprimido crônico por pelo menos dois anos, com sintomas geralmente menos intensos que no transtorno depressivo maior, mas com maior impacto funcional a longo prazo.

Episódios depressivos associados ao uso de substâncias ou a condições médicas gerais devem ser considerados no diagnóstico diferencial e podem excluir o diagnóstico primário de transtorno depressivo maior.

No transtorno bipolar tipo II, a presença de episódios de mania franca é obrigatória para o diagnóstico, sendo este o principal critério que o diferencia do transtorno bipolar tipo I.

O luto normal pode cursar com sintomas depressivos, porém distingue-se do transtorno depressivo maior pela preservação da autoestima e pela flutuação dos sintomas, geralmente relacionados a lembranças do ente perdido.