É uma doença autossômica recessiva caracterizada pelo estado homozigoto para a hemoglobina S. A presença do dacriócitos na extensão sanguínea ou a eletroforese de proteínas confirma o diagnóstico da anemia falciforme.

A hemoglobina variante resulta de uma mutação no gene β globínico. Ocorre a substituição da timina pela adenina no sexto códon do gene β (GAC→GTG), codificando a valina em vez do ácido glutâmico.

A hemoglobina S apresenta profundas mudanças na estabilidade e solubilidade moleculares, como a tendência de polimerização quando a hemoglobina é desoxigenada.

No processo da falcização, há perda do controle da bomba de sódio e potássio, do controle de cálcio e ATPase e há alteração da permeabilidade da membrana, e essas três situações fazem com que a falcização se torne irreversível.

No hemograma pode ser observado policromatofilia, pontilhado basófilo, eritroblastos, microesferócitos, codócitos, corpúsculo de Howel-Jolly, entre outras alterações morfológicas.