O diagnóstico de ME exige dois exames clínicos independentes que confirmem coma não perceptivo, a ausência de reflexos do tronco encefálico e de respiração espontânea no teste de apneia, associados, pelo menos, a um exame complementar que demonstre inequivocamente ausência de atividade encefálica.

São obrigatórias a manutenção do tratamento do coma e a observação hospitalar do paciente por, no mínimo, 2 horas; se a causa primária for encefalopatia hipóxico-isquêmica, o período mínimo de observação deve ser de 4 horas.

O diagnóstico de ME deve ser obrigatoriamente realizado por dois médicos habilitados para esse fim, conforme os critérios da legislação vigente; atualmente, não há mais a exigência de que um deles seja especialista em neurologia, neurocirurgia, medicina intensiva ou de emergência.

A ME deve ser constatada por meio da realização de duas avaliações clínicas completas, cada uma delas conduzida por um médico distinto; em ambas, se faz necessário o teste de apneia e o intervalo mínimo entre os dois exames clínicos é de 6 horas, independentemente da faixa etária do paciente.

É pré-requisito, para abrir protocolo de ME, que o paciente apresente: temperatura corporal central superior a 35º C, saturação de oxigênio abaixo de 94%, presença de atitude de decorticação ou descerebração, ausência de lesão encefálica de causa conhecida.