A principal via de transmissão da forma adquirida é o contato sexual, mas a infecção também pode ser transmitida por via vertical (transplacentária) da mãe para o feto ou, mais raramente, por transfusão de sangue contaminado.

Os métodos diagnósticos dividem-se em diretos, como a microscopia de campo escuro para visualização do treponema em lesões, e indiretos, como os testes sorológicos (treponêmicos e não treponêmicos), que são os mais utilizados na prática clínica.

Apesar de décadas de uso, a penicilina G permanece como o tratamento de primeira linha, pois não há evidências de resistência clinicamente significativa do Treponema pallidum.

O cancro de inoculação é uma reação que pode ocorrer nas primeiras 24 horas após o início do tratamento com penicilina, sendo mais frequente nas fases precoces da sífilis e caracterizada por febre, mal-estar e exacerbação transitória das lesões cutâneas.

A penicilina G é o tratamento de escolha e a única terapia com eficácia documentada para o tratamento de gestantes, que devem ser dessensibilizadas em caso de alergia.