Os principais neurotransmissores envolvidos no desenvolvimento da espasticidade são: ácido gamaminobutírico (GABA) e glicina, que são excitatórios, e o glutamato que é inibitório, além da dopamina, moduladora dos neuropeptídeos.

A perda da influência excitatória descendente resultará em diminuição da excitabilidade dos neurônios fusimotores gama e dos motoneurônios alfa, o que aumenta o reflexo de estiramento.

Dentre os vários mecanismos fisiopatológicos, sobressai a teoria clássica do aumento do tônus, secundário à perda das influências inibitórias descendentes (via retículo-espinhal), como resultado de lesões que comprometem o trato córtico-espinhal.

O principal mecanismo é originado em vários pontos da via do reflexo do estiramento, envolvendo vias mediadoras de influências inframedulares sobre a medula espinhal.

As lesões comprometendo o trato córtico-espinhal piramidal tem como resultante a diminuição dos reflexos medulares pela perda da influência excitatória do córtex, e, portanto geram espasticidade.