A escolha do antibiótico empírico deve ser baseada exclusivamente nos sintomas clínicos do recém-nascido, pois exames laboratoriais têm baixa acurácia no diagnóstico de sepse neonatal.

A sepse neonatal precoce geralmente é causada por bactérias adquiridas no ambiente hospitalar, sendo os principais agentes etiológicos Staphylococcus aureus e Pseudomonas aeruginosa.

O esquema empírico para sepse neonatal precoce inclui ampicilina associada a um aminoglicosídeo (amicacina ou gentamicina), devido à eficácia contra Streptococcus do grupo B e Escherichia coli.

Para recém-nascidos de muito baixo peso, o uso de cefalosporinas de terceira geração é sempre preferível a aminoglicosídeos, pois apresentam menor risco de toxicidade renal e ototoxicidade.

Em unidades neonatais com alta prevalência de Staphylococcus coagulase-negativo resistente à oxacilina, a vancomicina deve ser usada como antibiótico de primeira linha em todos os casos suspeitos de sepse neonatal.