Suspeita-se clinicamente do diagnóstico quando um paciente de uma área endêmica apresenta nódulos subcutâneos pruriginosos, com dermatite associada, perda da elasticidade e hiperpigmentação.

Os ensaios de detecção de antígeno nas amostras de líquido cefalorraquidiano são usados mais comumente para estabelecer o diagnóstico da meningite criptocócica, e praticamente substituíram a consagrada técnica de coloração com tinta nanquim, que é menos sensível.

A paracoccidioidomicose é a micose sistêmica mais comum na América Latina. Levantamentos epidemiológicos usando testes cutâneos com paracoccidioidina demonstraram taxas positivas, variando de 2% a 82% no Brasil, até 77% na população rural da Colômbia, e 10,2% a 19,7% na Venezuela, além de 1,6% a 10,7% na Argentina.

Nas regiões tropicais, é preciso tomar precauções para evitar picadas de insetos vetores do fungo. Recomenda-se particularmente o uso de mosquiteiros, bombas para percevejos, repelentes de insetos e roupas protetoras com mangas compridas.