A etiopatogenia da artrite reumatoide é heterogênea, mas três fatores têm se mostrado fundamentais: (1) a quebra da tolerância imunológica, (2) gatilhos ambientais nas superfícies das mucosas, (3) variantes genéticas em moléculas que controlam a resposta imune.

A perda da autotolerância em indivíduos geneticamente predispostos ocasiona uma ativação aberrante de respostas imunes inata e adaptativa, o que resulta em hiperplasia sinovial e destruição óssea.

Tabagismo e periodontite podem bloquear a produção de enzimas como a peptidil arginina deiminase tipo IV (PAD IV), reduzindo a citrulinização e a produção de anticorpos contra proteínas/peptídeos citrulinados (ACPA).

A presença ou ausência dos anticorpos contra proteínas/peptídeos citrulinados (ACPA) possui impacto clínico, está associada a doença mais erosiva e à maior frequência de manifestações extra articulares.