Podem apresentar evolução clínica grave ou moderada, dependendo da mutação de β-talassemia envolvida.

Em razão de níveis de hemoglobina mais elevados e maior viscosidade sanguínea, algumas complicações, como as oftalmológicas e as osteonecroses de cabeça femoral, são mais frequentes.

Há ausência de HbA, predominando a produção de HbS acompanhada da produção de quantidades normais de HbA2 (em geral, ao redor de 2,5%), e aumento variável de HbF.

Geralmente resultante da herança de um gene anormal do pai e de um gene anormal da mãe, corresponde à forma mais grave das síndromes falciformes.

Os heterozigotos AS não apresentam nenhuma anormalidade hematológica significativa, embora, muito raramente, possa ser observado algum eritrócito falcizado no esfregaço de sangue periférico.