ASP.NET Web Forms e WCF (hospedando serviços) não são suportados nativamente em .NET Core/.NET 5+, exigindo rearquitetura.

O .NET Framework possui suporte limitado a bibliotecas de terceiros, o que inviabiliza a compatibilidade com .NET Core.

Aplicações .NET Framework não executam em Windows, sendo obrigatório portar antes para Linux.

O .NET Core não possui garbage collector, o que impede migração de serviços de longa duração.

O .NET Framework é sempre mais lento que .NET Core em aplicações web, e por isso a migração é essencialmente um ganho de desempenho garantido.