Para o diagnóstico, é necessário que o indivíduo apresente pelo menos cinco sintomas durante um período de duas semanas, sendo obrigatória a presença de humor deprimido ou perda de interesse/prazer.

Os sintomas devem causar sofrimento clinicamente significativo ou prejuízo no funcionamento social, ocupacional ou em outras áreas importantes da vida do indivíduo.

O episódio depressivo maior não pode ser atribuído a efeitos fisiológicos de substância ou a outra condição médica.

A ocorrência de episódio maníaco ou hipomaníaco não exclui o diagnóstico de Transtorno Depressivo Maior, desde que os sintomas depressivos estejam presentes.

Entre os sintomas possíveis incluem-se alterações no sono, fadiga, sentimentos de inutilidade ou culpa excessiva, dificuldades de concentração e pensamentos recorrentes de morte ou ideação suicida.