O diagnóstico diferencial do transtorno depressivo maior é vasto, pois vai da tristeza dita normal, passando por doenças clínicas, como tireoidopatias e lesões cerebrais, até o transtorno bipolar. Este último é o principal diagnóstico diferencial psiquiátrico, pois o tratamento medicamentoso vai requerer mais do que antidepressivos, os quais podem, inclusive, piorar o prognóstico do transtorno bipolar. São características preditivas de depressão bipolar: