A estabilização do humor proporcionada pelo lítio é temporária.Muitos pacientes podem desenvolver tolerância ao longo do tempo, exigindo ajustes constantes nas doses ou a busca por alternativas terapêuticas para manter a eficácia a longo prazo.

A falta de tolerabilidade ao lítio pelos pacientes, devido a efeitos colaterais significativos, como ganho de peso, tremores, intoxicação, problemas tireoidianos e distúrbios renais, inviabiliza a sua adesão a longo prazo e eficácia terapêutica.Muitos pacientes acabam falecendo devido às complicações dos seus efeitos colaterais, cometendo suicídio ou alterações metabólicas induzidas pelo medicamento.

As taxas de resposta ao lítio podem variar consideravelmente entre os indivíduos, com alguns apresentando uma resposta robusta, enquanto outros experimentam uma eficácia limitada ou são suscetíveis a efeitos colaterais intoleráveis, destacando a importância da personalização do tratamento.

Embora o lítio seja eficaz na prevenção de episódios maníacos, este medicamento não apresenta capacidade de evitar episódios depressivos, levando à necessidade de substitui-lo por um medicamento antidepressivo que instabilizam a estabilidade do quadro.

O sal de lítio apresenta uma baixa eficácia em pacientes com transtorno bipolar do tipo I, em que os episódios depressivos são mais graves, tornando necessária a indicação frequente de eletroconvulsoterapia.