A resistência aos IP (inibidores de protease) pode ocorrer pelo acúmulo de mutações principais e/ou acessórias, considerando-se a alta barreira genética apresentada pelos ARV (antirretrovirais) dessa classe.

Mutações selecionadas durante o período de uso de determinado ARV podem desaparecer na ausência do medicamento, contudo, reaparecem rapidamente quando o medicamento é reintroduzido. A resistência é cumulativa, portanto, as mutações detectadas em diferentes testes de um mesmo paciente devem ser somadas e consideradas na análise do exame de genotipagem.

M184V/I determina resistência a 3TC e FTC, hipersensibiliza e reverte parcialmente a resistência ao AZT e TDF e diminuem a susceptibilidade ao DDI e ABC.

Para que haja resistência completa aos ITRNN de 1ª geração, são necessárias pelos menos três mutações específicas: K103N, V106M e Y188L.