Os testes não treponêmicos apresentam baixo custo e possibilitam o monitoramento da resposta ao tratamento. Como desvantagens, esses testes possuem baixa sensibilidade na sífilis primária e também na sífilis latente e tardia, em que o uso de um teste imunológico treponêmico é mais indicado.

A pesquisa do Treponema pallidum por microscopia em campo escuro tem alta sensibilidade e especificidade para o diagnóstico de sífilis em todos os seus estágios, sendo que o fator limitante para o maior uso da técnica é o seu alto custo.

O fenômeno de prozona pode ocorrer nos testes imunológicos treponêmicos, especialmente na sífilis secundária, em que há alta replicação do patógeno.

A pesquisa de VDRL no liquor, na suspeita de neurossífilis, é mais indicada que a pesquisa por FTA-ABs, pela sua maior especificidade.

No seguimento terapêutico da sífilis, os testes quantitativos de Cardiolipina e testes treponêmicos são indispensáveis, pois seus títulos tendem a declinar ou negativar-se após tratamento eficaz (sororreversão).